Peio Azcoaga: "Bularreko minbizi guztietan da kaltegarria Oncostatin M zitokina baina negatibo hirukoitza duten pazienteetan areagotuta dago"
2023ko apirilaren 26a
Peio Azcoaga (Zarautz, 1995) Biokimika eta Biologia Molekularrean graduatu zen UPV/EHUko Zientzia eta Teknologia Fakultatean. Bere gradu-amaierako lana HNRNP D proteinak hipoxia-egoeran duen funtzioari buruz egin zuen CIC bioGUNEn Edurne Berra doktorearen laborategian. Ondoren fakultate berean, Biomedikuntza eta Biologia Molekularrari buruzko masterra lortu zuen, María M. Caffarel doktorearen laborategian (IIS Biodonostia) egindako lanari esker. Han, Oncostatin M zitokina proinflamatorioak bularreko minbizian duen eragina ikertzen hasi zen. Egun, María M. Caffarel eta Jesús Ruiz-Cabello doktoreek zuzendutako doktorego-tesia egiten ari da Biodonostia eta CIC biomaGUNE ikerketa-zentroetan, UPV/EHUko Ikerketa Biomedikoaren doktorego-programaren barruan. Haren lanaren oinarria Oncostatin M (OSM) zitokinak bularreko minbizian duen eragina aztertzean datza.
Biokimika ikasi zenuen eta ikerketaren bideari ekin zenion gero.
Ia nire lehen oroitzapenetatik zientzia-fikzioari lilura diot. Julio Vernek eragin handia izan du horretan. Ordutik, dinosauro eta giza kimera genetikoei buruz idazteko ohitura hartu nuen haurrentzako literatura-lehiaketetan. Kimika ikasgaia atsegin izan dut beti eta Rafa Muñoa irakasleari (Zarauzko Lizardi Institutuan) zor diot bereziki elementuen taulari buruz dakidana. Biologiak gero eta gehiago erakarri ninduen, bizitzak molekuletatik energia eraginkorra nola lortzen duen ikasi ahala. Honenbestez, Biokimika Graduan sartzea erabaki nuen. Metabolismoari buruzko ikasgaia landu izanak eta Mertxe Martinez Bilbao (UPV/EHU) irakaslearen azalpenek jakin-min handia piztu zuten nigan, eta banekien prozesu hauei buruz nekiena ez zela nahikoa izango niretzat. Bitartean, gradu-amaierako lanean, oxigeno faltak HNRNP D proteina nola erregulatzen duen ikertzen ari nintzen. Ikasketa-urte haietan, aldiro buruan hurrengo urratsa eduki arren, testuinguru honetan, garbi ikusi nuen doktore-tesia eginez emango niela jarraipena unibertsitateko ikasketei.
Biodonostian ari zara tesia egiten, bularreko minbiziaren gainean. Nola sortu zen aukera?
Gradua amaitu eta gero, UPV/EHUko Biomedikuntza Masterrean eman nuen izena. Genomikan irakasle izan nuen Asier Fullaondoren (UPV/EHU) hitzetan, tesiari hasiera emateko aukera egokia zelako. Etxetik gertu, Biodonostian bularreko minbizia ikertzen aritzeko aukera suertatu zitzaidan. Banekien minbizia moduko gaixotasuna testuinguru egokia izango zela metabolismoaren ikerketan sakontzeko. SARS-CoV-2 birusa tartean izan genuen arren, urte zoragarria eta aberasgarria izan zen María M. Caffarel doktorearen laborategian. Ez nuen bitan pentsatu beharrik izan masterrean hasitako gure proiektua tesian jorratzeko onartua izan zenean eta Maríarekin eta Jesús Ruíz-Cabellorekin tesia egin eta Oncostatin M zitokinaren inguruan ikertzen jarraitzeko aukera suertatu zitzaidanean.
Bularreko minbizi aurreratuetan OSM deritzonak duen eragina aztertzen ari zara. Zer da OSMa?
Oncostatin M (OSM) proteina zitokina proinflamatorioa da. Horrek esan nahi du immunitate-sistemaren modulazioan jarduten duen seinale-molekuletako bat dela. Argitaratutako eta gurean lortutako emaitzen arabera, immunitate-sistemako parte diren makrofago eta neutrofilo deritzen zelulek jariatzen dute seinale-molekula hau. OSMak jariatu duten zeluletan bertan eragin dezake, inguruko zeluletan eragin dezake edota odolean zehar garraiatu eta organo ezberdinei eragin diezaieke.
Egoera arruntean hantura-guneetan inflamazioa sustatzen jarduten du eta zenbait organoren garapenean eta konponketan dirau. Sistema hau, eta berorren ondorio den hantura, tumore-zelulek beren alde erabiltzen duten zerbait da, beren biziraupena bermatzeko eta tamainan hazteko. Bularreko minbizi aurreratuetan eta negatibo hirukoitzak deritzenetan (bularreko minbizi mota bati deritzo, ez duelako HER2, ER edo PR deituriko molekulen mendekotasunik) OSMaren eragina are handiagoa da, haren jariapen-maila handiagoa baita mota horretako minbizietan.
OSMak minbiziaren mikroingurunean eta immunitate-sisteman nola eragiten duen jakiteko zer pauso eman dituzue?
Ikerketa-prozesuan alderdi ugari jorratzen ditugu, emaitzak ahalik eta fidagarrienak direla ziurtatzeko.
Alde batetik, OSM zitokinaren eta zelulan atxikitzen zaion OSMR hartzailearen espresio-maila aztertu dugu giza bularreko minbizi-laginetan, bai datu-baseetan aztertutako datuetan zein bertoko eta Suitzako erakundeekin elkarlanean eskuratutako pazienteen laginetan. Horrekin jakin izan duguna da OSM eta OSMRen kopurua handiagoa dela minbizi negatibo hirukoitza dutenen taldean. Horrela, minbizi mota horren garapenerako garrantzitsua izan daitekeela ondoriozta dezakegu.
Horrez gain, OSM zitokinak aktibatutako minbizi-zeluletan eta tumoreetan dauden beste zelula mota batzuen (fibroblastoak, endotelioko zelulak eta makrofagoak, esaterako) metabolismoa eraldatu egiten dela ikusi dugu. Eraldatze horrek minbizi-zelulei bizirauten laguntzen die eta immunitate-sistemako zelulen lana oztopatzen du.
Bestalde, pazienteen eta zelulen hazkuntzetatik lortutako laginez gain, bularreko minbiziaren modelo diren saguak ere aztergai ditugu. Esaterako, beren bizitzan zehar bularreko minbizia garatuko duten sagu transgeniko mota bat dugu eta oso erabilgarria izan zaigu; izan ere, OSMR hartzailea blokeatuta sagu horien minbiziaren agerpena atzeratu egiten dela jakin ahal izan dugu. Gainera, OSM eta OSMRak osatutako seinaleztapenak metastasiaren garapenean berebiziko garrantzia duela ikusi dugu, eta bide hau blokeatzean saguen gainontzeko organoetan tumoreen agerpena atzeratzen dela. Uste dugu emaitza hauek OSMak metabolismoan eta immunitate-sistemaren eraginkortasunaren gutxitzean duen funtzioari lotuta egon daitezkeela.
Zer diote emaitzek?
Oraindik hau mekanistikoki nola gertatzen den frogatu nahian bagabiltza ere, esan genezake OSM zitokinak eta OSMRarekin batera osatzen duen seinaleztapenak bularreko minbizia garatu ostean horren progresioa eta metastasiaren garapena bultzatzen dituela. Orain arte ditugun emaitzen arabera, badirudi OSMaren kaltegarritasun hori gertatzen dela metabolismoan duen eraginagatik eta tumore-guneetan eragiten duen immunosupresioagatik.
OSMak, beraz, paper garrantzitsua betetzen du minbizi mota hauetan. Zein da eman beharreko hurrengo pausoa?
OSMa bularreko minbizi guztietan kaltegarria dela ikusi badugu ere, minbizi negatibo hirukoitza duten pazienteen taldean areagotuta dago, beraz faktore garrantzitsua izan daiteke talde horren tratamenduan. Gainera, egun, bularreko minbizidun pazienteen talde horrentzat zehazki ez dago terapia zuzendurik edo espezifikorik, eta biziraupen eskasa eragiten du. Horregatik talde hori da immunoterapia-tratamendua jasotzeko probabilitate altuena duena. OSM zitokinak immunitate-sistemarekin duen harreman estuagatik eta horren jariapen-mailak immunosupresioarekin duen loturagatik, bi tratamenduen konbinazioak probatzen hasiko gara saguetan. Horretarako, saguen erabilerak berebiziko garrantzia du, egun, immunitate-sistema eraginkorra duen tumore-modelo bakarra baita.
Ikerketaren zer fasetan zaude? Zer lortzea gustatuko litzaizuke?
OSMaren eta OSMRaren seinaleztapen-bidearen ikerketa preklinikoa nahiko aurreratuta dugu, emaitza sendoak ditugulako eta terapia modura probatzen hasiak garelako. Dena dela ere, bi alorretan sakontzea gustatuko litzaidake.
Alde batetik, OSMak eragiten dituen mekanismoak aztertzea gustatuko litzaidake. Hori, oraindik erantzunik gabe dudan galdera da, zer bide metabolikoren bidez eragiten ote duen OSMak immunitate-sistemaren eraginkortasunaren galera. Baditut jada hainbat gako eta inhibitzaile espezifikoekin nabil lanean.
Beste alde batetik, OSMaren inhibizioaren efektu terapeutikoaren azterketan sakondu nahiko nuke, bularreko minbizidun saguei (eta etorkizunean pazienteei) immunoterapiarekin konbinatuta lagundu ahalko ote dien jakiteko.
Txiotesian parte hartu zenuen. Zelako esperientzia izan zen?
Txiotesian parte hartzea esperientzia berri bat izan zen niretzat, inoiz zientzia Twitter bidez euskaraz zabaldu gabe nengoen, eta berezia izan zen nire tesiari buruzko nondik norakoak kontatzea eta jendearen iruzkinak jasotzea. Horretaz gain, tesiaren ideia nagusiak era labur batean, istorio bat balitz bezala eta era ulergarrian kontatzea ariketa interesgarria eta aberasgarria iruditzen zait.
Zer erronka dituzu esku artean?
Metastasiaren detekzioa eta tratamendu goiztiarra gizarte-mailan dugun erronka handienetako bat da. Horregatik, tratamendu berrien ikerketak berebiziko garrantzia du. Gure ikerketa-taldeari dagokionez, gure lana zera da: preklinikoki ahalik eta tratamendu hoberenak probatzea, eta fidagarrienak minbiziaren ikerketa komunitateari proposatzea. Eta testuinguru horretan, nire doktore-tesiari dagokionez, OSMaren kontrako terapiaren eraginkortasuna aztertzea da. Ibilbide honetan, metastasiaren ikerketako teknika berriak erabili ahal izateko, metabolomika espaziala izanekoa adibidez, berehala datorkidan erronketako bat atzerrian egingo dudan egonaldia da. Belgikara joango naiz urtearen amaieran, Sarah-Maria Fendt irakaslearen laborategira. Bertan adituak direla aprobetxatuz, OSMak bularreko minbiziaren metabolismoan eta metastasian duen eragina sakonago ikertu ahal izango dut.
